从一个概念到超三亿美金市值的十年｜江湖
创业者 科学家 投资人勾画快速演进的创新业态
图｜石涛
记者 | 戴佳凌
Dai.Jialing@PharmaDJ.com
在上月初，NASDAQ上市的科研诊断试剂公司Bio-Techne宣布，将以3.25亿美元收购分子病理检测技术公司Advanced Cell Diagnostics （ACD），其中包括2.5亿美元现金及7500万美元里程碑付款。
在大并购的年代，3.25亿美元这个数字并不扎眼。但作为被收购方的ACD公司，花费了不到10年的时间把一个概念转化成了广泛应用的技术，这样的背景颇值得探究：这会是一条怎样创业历程？
创业那些年的教训
时钟拨回上世纪90年代。当时互为高中同窗的罗宇龄和陈世平同时收到了中国科学技术大学的录取通知书，不同的是，罗宇龄主修化学，而陈世平专攻精密仪器。短短几年大学生活后，罗宇龄奔赴美国留学从化学转修生化，而陈世平在浙江大学进修两年研究生后踏上大不列颠的土地也开始了留学生涯。
多年之后，陈世平得到马里兰大学助理教授的职位，来到美国和老友罗宇龄在另一片土地上重逢。巧合的是，罗宇龄当时也正在犹豫是否接受一个助理教授职位的邀请，此前他在三年多前加入的创业公司已经在NASDAQ上市。重逢的那天晚上，他们聊了很多，关于科学、项目和创业。
罗宇龄博士（左）和陈世平博士（右）
来源｜ACD
“我当时想做一些应用方面的研究，能够尽快对社会有所贡献。在学校做基础研究当然也是对社会有贡献的，但这一般需要更长的时间。”罗博士回忆道。
于是，他们拉上了中国科学技术大学同学、哈佛法律系毕业的陈炽，三人于2001年创立第一家公司Genospectra来做当时最热门的基因芯片。正因为是当时最热门的领域，竞争十分激烈。公司于2003年转而专注开发核酸（DNA或RNA）定量检测试剂产品取得成功。2006年，Genospectra并购了同样来自加州的Panomics，合并后的公司于2008年被NASDAQ上市的Affymetrix以7300万美元收购。
回忆起第一段创业经历，罗博士深有感触：“在那个公司开创过程中学到了很多经验、教训、成功、失败。我学到的最重要的一个教训是，不要做最热门的概念，因为最热的时候跳进去已经太晚了。”
公司合并后，罗博士和陈博士就在思考未来在哪里。那时候，公司的旗舰产品QuantiGene系列是罗博士主持开发的，主要用于在溶液中检测特定的核酸分子。该产品和基于PCR技术的试剂产品直接竞争。尽管QuantiGene在抗干扰性、重复性及检测通量上有独到之处，但PCR产品的庞大规模还是使QuantiGene的产业化面临大挑战。
“我们得到的另一个教训，就是别和500磅重的大猩猩呆在一个屋子里。”陈博说道。
例如，用PCR技术来检测核酸分子，首先要从样品中提取核酸，故而检测到的是核酸标识分子在该样本中的平均值。然而，任何生物样本中都有多种细胞类型。比如肿瘤样本就存在高度的“异质性”。而同样的标识分子出现在不同的细胞里可能传递完全不同的生理、病理信息。因此要实现“精准医疗”，就必须实现在不打破细胞的前提下精确检测标识分子，这就是“原位”检测技术。
细胞里主要存在三类大分子：DNA、蛋白和RNA。原位检测DNA和蛋白的技术都是比较成熟的，但RNA的原位检测手段一直没有突破。早在1969年，第一篇RNA原位杂交的文献就已经发表了，可是在此后40多年里，众多人和公司想开发这项技术，但都没有成功，主要原因是灵敏度和特异度不够，加上过程十分冗长，有的需要两三天才能把实验做完，两三周才能看到结果，所以，那时候的应用市场也不大。
“当时我就在思考为何过去几十年都做不出来。后来我意识到所有的人都在努力放大信号强度但问题的关键却可能是检测的信噪比的问题。”罗博士说。他想到一个绝妙的点子，假如用两个独立探针来找一个靶点，并且只有在这两个探针同时找到靶点的时候信号才会放大，这样应该就能显著提升信噪比。
可靠实验数据的突围
这样一个简单而又优雅的技术概念令二位博士兴奋不已。但RNA原位检测技术因为40多年来无一成功。他们知道，仅靠一个概念是无法得到风险投资的。从美国联邦政府专门资助小公司科研创新的基金SBIR（Small Business Innovation Research）申请到两笔共约25万美元的研究经费。即使如此，这25万元也只能维持一年。有谁愿意加入一个可能只有一年生命的公司呢？
然而，事实证明他们的担心是多余的。公司最初两位员工都是加州一流大学著名实验室毕业的极其优秀的博士。罗博士说：“我们发现越是优秀的人才就越能自信地面对风险，也越能看好技术的潜在价值。”
“这也要归功于硅谷悠久的创业文化和丰厚的人才储备。”陈博士补充说。
到2007年底，ACD终于拿到了细胞内原位检测单个RNA分子的可靠实验数据。“有道是眼见为实。”陈世平回忆道：“亲眼在显微镜图片中看到一个个完整的细胞中一粒粒单个RNA分子，那份激动就像小时候第一次从望远镜中看到银河系中的群星一样。”他们把该技术取名为RNAscope，意思是可以在显微镜中直接看到RNA分子的技术。实验证明，他们的这项技术把信噪比一下子提升了100倍以上。
顺利的融资
证明了技术的可行性，下一步就是如何融资将技术转化为产品。那时，作为律师的陈炽为晨兴（Morningside）北京办公室负责人唐艳旻 （Amy Tang ）做过一些项目的专利尽职调查。于是，就推荐了两位同学给唐。
“那时候我们看下来觉得这个项目很符合晨兴的投资理念——technology driven和breakthrough的创新。”唐在接受《研发客》采访时说。
于是，唐安排了罗和陈在J.P. Morgan Healthcare Conference（摩根大通医疗健康年会）期间与晨兴的主席陈乐宗博士（Gerald Chan）见面。
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拥有深厚的科学素养的陈乐宗博士在业内是以其独到的眼光和投资早期项目而闻名，2014年，晨兴为纪念过世的陈博士的父亲向陈乐宗博士的母校美国哈佛大学公共卫生学院捐赠了3.5亿美元，这是哈佛校史上所受到最大捐款，其后哈佛大学以其父亲的名字重新命名了公共卫生学院 Harvard T.H. Chan School of Public Health。
在JPM期间，他每天要安排10多个见面会，和来自世界各地创业者见面，了解他们的技术，来决定是否投资来支持他们的创新。这样的见面会一般都会在30-60分钟内结束，而在这么短的时间，要对一个项目全面了解，几乎是不可能。
“和ACD的会，安排在当天早饭时间，罗博士还没有讲完，下一个会的人就已经到了，”唐回忆：“其实，会后我对ACD技术还没有完全搞清楚，但是，当晚，我们就决定要投他们了。”
（编者注：唐艳旻现为启明创投风险合伙人Venture Partner）
唐给出了三个理由：技术具有很强的突破性，有很高的技术壁垒；单分子 RNA 检测是一个空白的市场，未来应用广泛；创业团队不是首次创业。另外，晨兴的主席陈乐宗的科学背景，也让一些项目决策更加高效。
“一般来说，在投资前，投资人会请一些相关专家来评估技术之后再做决定。Gerald的科学素养和科学判断，以及他涉猎的深度和广度，让我们能对技术很快做出决策。”唐说。
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在做出决策之后，唐和罗博士、陈博士就开始着手后续的投资程序，ACD很快拿到了来自晨兴的第一笔540万美元的投资。
罗博士对这段融资经历记忆犹新：“晨兴是我们见的第一个、也是A轮唯一的一个投资人。”
“我跟他们讲了技术概念，用两张幻灯展示了实验数据，给他们讲今后市场的潜力和可能的应用。Gerald很有vision，他说：我看懂了， 可以投，你需要多少钱？我说可能要500万左右，他说：可以，我已经准备好投资了。”
“他是我见过最有远见的科学家和最能承担风险的投资者，当时我们还没有准备好，我们商务计划还没有开始做。”罗博士说。JPM过去4个月后，5月份，陈乐宗博士再次来到加州。他和团队阅毕罗博士和陈博士递交的商业计划之后，“他说愿意投。”
2008年8月8日北京奥运会开幕那天，双方敲定了项目。“这是我们第一轮投资，说起来还是相当的顺利和幸运。只是和一个投资人谈，然后就谈成了。我们也没有争取别的投资人，就开始做。”罗博士说。
曲折的开发和果断的转向
ACD成立时，二位创始人的想法是利用该技术来开发检测和分析血液中循环癌细胞（CTC）的相关产品。拿到第一轮融资之后，很快他们就意识到CTC的病理机制还不清楚，与此相关的科研诊断市场可能还太超前。于是，他们果断决定转向开发在病理组织切片中检测RNA的试剂产品。
“现在看来，那真是一个及时而明智的战略决策。如果我们把融来的钱全投在CTC产品开发上，这个公司可能就做死了。”罗宇龄说：“所以说风险的判断和掌控是创业成功的基本要素。”
ACD花了三年时间研发出了第一代RNAscope试剂产品。刚投放市场给早期顾客不久，他们就意识到第一代产品的灵敏度虽然比之前技术提高很多，但还是没能满足市场的需求。
两位并没有因此而泄气，公司的科学家们也一直在实验室里继续改进产品，很快一年又过去了，这次，ACD的第二代产品投放市场，不出所料，改进之后产品广受好评。这项技术很快在全球各地的实验室广泛运用。与此同时，大型跨国药企也逐渐在新药开发的各个阶段应用ACD的产品，其中最重要的包括生物标识分子验证（Biomarker validation）和伴随诊断（companion diagnostocs）开发等。
“我们一开始只是想到一个大的方向：细胞内三大类分子，独缺RNA原位检测技术，这个肯定不行。有意思的是，一旦有了可靠的技术工具，我们的顾客往往能发现更多很有意义的应用。”罗博士谈道。
RNAscope可以精准地告诉科学家RNA在分子水平、细胞水平、形态学水平的表达情况。罗博士这样解释原位分子检测的意义：“一个生物样本里的信息就像《蒙娜丽莎》这幅画，如果要用PCR来分析的话，就是把画捣碎了，然后告诉你这幅画中三原色的比例值。原位分子检测能搞清楚每一个像素点上的三原色比例，这样你才能全面准确地体会这幅画的细节和整体，这就是所谓的精准医学。”
至今，已经有500多篇发表文献中应用了ACD的技术，而且这个数字还在几近成倍的增长。
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ACD也来到两位博士出生的地方，在国内也已经和一些研究机构有了合作，和跨国药企合作开发市场更大的伴随诊断产品的临床验证也在进行当中。和Bio-Techne融合，也让ACD有了更好的发展平台。
在罗博士看来，“ACD愿意被Bio-Techne收购，因为双方有很好的战略共通性。我们觉得公司有两个非常激动人心的发展方向：一个是向诊断市场进军，另外一个就是把检测对象扩展到RNA以外的分子。现在我们的顾客用我们的产品来研究病理、寻找合适的标识分子，找到后就可以用同样的技术来做诊断。事实上，我们已经在和几家药企合作开发伴随诊断产品。现在在RNA原位检测市场上，ACD的产品可以说是一枝独秀，在世界上还没有强有力的竞争。”
“我们现在的产品能够检测到300个碱基的小分子。但是生命科学的发展要求我们检测更小的目标分子。比如说很多实验室在用当前很火的基因剪辑技术CRISPR改变基因。往往只改很小一段，就几个碱基。问题是怎么知道是不是成功了呢？改成了的基因是否表达了？表达是否出现在合适的细胞里？我们刚推出的一个新产品叫BaseScope。顾名思义，它能够在细胞中原位检测单个碱基的变化。这个产品把我们的技术发挥到了极致。这个工具为当今最前沿的分子病理研究开拓了一个崭新的领域。” 罗博士对ACD技术开发的热爱依旧不减当年。
结语
在我采访期间，现任启明创投风险合伙人唐艳旻曾对我提到，在她参与投过20多个公司里，罗博士是为数不多的几个能在每次董事会都能按计划百分百完成上次会议设定目标的CEO之一，面对董事的各种挑战性问题，罗博士总能用详实的数据和他的深入全面的分析来说服董事会支持他的建议。
ACD的成功，诠释的是一个成功的创业团队将一个概念发展成为一个颠覆产业的技术的故事。每家公司的成功方式可能都有其不可复制的个性，但是，有一些共性元素，比如注重革命性创新、寻找适合自己的资本支持以及团队的执行力，这些都可以是我们这些游弋在创新大潮里的后来者可以学习借鉴的。
责编｜姚嘉
Yao.Jia@PharmaDJ.com
资料整理｜陈小娟
Xiaojuan.Chen@PharmaDJ.com
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